andresol (andresol) wrote,
andresol
andresol

Categories:

СТРИХНИН!

“Злобный повар Константин в пищу положил стрихнин”, – любил троллить один мой однокурсник другого моего однокурсника (которого звали Костя). Но стрихнином в последние несколько недель я заинтересовался по другой причине. Захотелось мне перечитать Classics in Total Synthesis, чтобы совсем химию не забыть. А первый синтез первого тома как раз синтез стрихнина Вудвордом в 1954 году. Подробное описание этой работы Вудворд так и начал: “STRYCHNINE!” – даже ему синтез структуры подобной сложности казался тогда феноменальным достижением.


Первый том “Классики полного синтеза” Николау и Соренсона (уж не знаю, переводили ли его на русский, нет, скорее всего) сыграл важную роль в моей жизни. И не потому, что я сдавал по главе о синтезе перипланона Б “тысячи” по английскому на первом курсе. А потому, что будучи молодым и наивным, я считал полный синтез лучшей научной темой для химика-органика, и по этой книге я выбирал университеты, куда подавать в аспирантуру: Университет Питтсбурга попал в их число только потому, что Николау решил включить в свою книгу синтез хирсутена Карраном. Не включил бы – вряд ли Питт чем-то привлек меня среди десятков других американских университетов.

По мере перечитывания главы о стрихнине мне стало интересно узнать об этом соединении побольше: я пошел в Wikipedia и на Google Scholar. Алкалоид, белый горький порошок, смертельная доза для взрослого человека – около 50 мг, выделен в чистом виде в 1818 году из семян растения, которое русская Википедия переводит как чилибуха или рвотный орех (растет в юго-восточной Азии).

Структуру стрихнина сэр Роберт Робинсон и коллеги установили в 1948 году классическими методами химической деградации, потратив на работу не один десяток лет и опубликовав 400 статей. Знали бы они, что через пару-тройку лет такие структуры будут щелкать как орехи методом рентгеноструктурного анализа. А всего через 6 лет после установления структуры Вудворд представил свой полный синтез (руками работал, конечно, не он сам, а его студенты и постдоки, которым по легенде он сказал: “If we can’t make it, we’ll take it” – “если мы не сможем синтезировать стрихнин, мы его примем”).


Начиналась “золотая эра органического синтеза”. Меня поначалу удивил слишком маленький посчитанный общий выход в 0.0002% после 28 стадий – это ж надо с килограммов начинать, чтобы получить миллиграммы. В целом, полные синтетики так и работают, но потом я увидел, что они использовали “промежуточное соединение” – известный продукт деградации стрихнина, который они синтезировали вначале, а потом использовали для того, чтобы дойти до самого стрихнина вместо того, чтобы проводить собственный синтез с самого начала.

С большинством природных соединений такой трюк не пройдет. Это стрихнин до сих пор можно купить у Sigma-Aldrich 100 граммов за $200. В этом плане его полный синтез не несет никакой практической пользы, чистая фундаментальная наука, которая со временем выродилась в спорт – кто предложит более короткий путь.

После Вудворда никто 38 лет стрихнин не синтезировал, но с 1992 года синтетическое сообщество прорвало, и к 2015-ому насчитывалось уже как минимум 20 полных синтезов стрихнина. Показательно эссе Ларри Овермана 2012 года с названием “Неужели полным синтезам стрихнина не будет конца?”.

Кстати, сам Оверман в 1993 году опубликовал первый энантиоселективный синтез стрихнина, без “relay compounds”. Но половины реакций, которые он использовал, не существовало во времена Вудворда. Не говоря уже об успехах в ЯМР и хроматографии. Все же органический синтез куда-то продвинулся. В случае стрихнина особенно пригодились палладий-катализируемые сочетания, открытые в 1960-70-е.

У меня со времен аспирантуры сохранился файлик “MyReadPapers”, куда я по возможности записывал свои мысли о прочитанных статьях. Сейчас поискал, оказалось, что я читал о 4 полных синтезах стрихнина в свое время (оригинальных статей Вудворда не читал), в том числе о самом коротком синтезе Криса Вандервала из Ирвайна: там, смотря как считать, то ли 9, то ли 6 стадий. Выход, правда, всего около 1%, но зато есть другие, более длинные синтезы, но где общий выход довели до 12-14%. Правда, тут тоже вопрос, на какие “коммерчески доступные соединения” его считать, сейчас с их доступностью явно лучше дела обстоят, чем во времена Вудворда.

В общем, синтезов стало так много, что они стали предметом шуток: в блоге предложен ноль-стадийный многограммовый синтез, без отходов и затрат времени студентов – купить этот чертов стрихнин у Сигмы-Олдрича и не мучаться.

С другими соединениями из “Classics” я уже не стал пускаться в столь подробные поиски. А вот стрихнин меня зацепил, и я пару недель грузил брата вычитанными историями о том, как его пытались использовать в качестве лекарства, спортивного допинга, но в конце концов признали, что человеческому организму от него один только вред. Даже в качестве книги для чтения в поездке в ЛА я выбрал детектив Агаты Кристи, где весьма хитрые физико-химические свойства солей стрихнина играют важную роль.
Tags: chemistry, strychnine
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 18 comments