?

Log in

No account? Create an account
dragonium

andresol


Блог Андрея Соловьева


Previous Entry Share Next Entry
СТРИХНИН!
dragonium
andresol
“Злобный повар Константин в пищу положил стрихнин”, – любил троллить один мой однокурсник другого моего однокурсника (которого звали Костя). Но стрихнином в последние несколько недель я заинтересовался по другой причине. Захотелось мне перечитать Classics in Total Synthesis, чтобы совсем химию не забыть. А первый синтез первого тома как раз синтез стрихнина Вудвордом в 1954 году. Подробное описание этой работы Вудворд так и начал: “STRYCHNINE!” – даже ему синтез структуры подобной сложности казался тогда феноменальным достижением.


Первый том “Классики полного синтеза” Николау и Соренсона (уж не знаю, переводили ли его на русский, нет, скорее всего) сыграл важную роль в моей жизни. И не потому, что я сдавал по главе о синтезе перипланона Б “тысячи” по английскому на первом курсе. А потому, что будучи молодым и наивным, я считал полный синтез лучшей научной темой для химика-органика, и по этой книге я выбирал университеты, куда подавать в аспирантуру: Университет Питтсбурга попал в их число только потому, что Николау решил включить в свою книгу синтез хирсутена Карраном. Не включил бы – вряд ли Питт чем-то привлек меня среди десятков других американских университетов.

По мере перечитывания главы о стрихнине мне стало интересно узнать об этом соединении побольше: я пошел в Wikipedia и на Google Scholar. Алкалоид, белый горький порошок, смертельная доза для взрослого человека – около 50 мг, выделен в чистом виде в 1818 году из семян растения, которое русская Википедия переводит как чилибуха или рвотный орех (растет в юго-восточной Азии).

Структуру стрихнина сэр Роберт Робинсон и коллеги установили в 1948 году классическими методами химической деградации, потратив на работу не один десяток лет и опубликовав 400 статей. Знали бы они, что через пару-тройку лет такие структуры будут щелкать как орехи методом рентгеноструктурного анализа. А всего через 6 лет после установления структуры Вудворд представил свой полный синтез (руками работал, конечно, не он сам, а его студенты и постдоки, которым по легенде он сказал: “If we can’t make it, we’ll take it” – “если мы не сможем синтезировать стрихнин, мы его примем”).


Начиналась “золотая эра органического синтеза”. Меня поначалу удивил слишком маленький посчитанный общий выход в 0.0002% после 28 стадий – это ж надо с килограммов начинать, чтобы получить миллиграммы. В целом, полные синтетики так и работают, но потом я увидел, что они использовали “промежуточное соединение” – известный продукт деградации стрихнина, который они синтезировали вначале, а потом использовали для того, чтобы дойти до самого стрихнина вместо того, чтобы проводить собственный синтез с самого начала.

С большинством природных соединений такой трюк не пройдет. Это стрихнин до сих пор можно купить у Sigma-Aldrich 100 граммов за $200. В этом плане его полный синтез не несет никакой практической пользы, чистая фундаментальная наука, которая со временем выродилась в спорт – кто предложит более короткий путь.

После Вудворда никто 38 лет стрихнин не синтезировал, но с 1992 года синтетическое сообщество прорвало, и к 2015-ому насчитывалось уже как минимум 20 полных синтезов стрихнина. Показательно эссе Ларри Овермана 2012 года с названием “Неужели полным синтезам стрихнина не будет конца?”.

Кстати, сам Оверман в 1993 году опубликовал первый энантиоселективный синтез стрихнина, без “relay compounds”. Но половины реакций, которые он использовал, не существовало во времена Вудворда. Не говоря уже об успехах в ЯМР и хроматографии. Все же органический синтез куда-то продвинулся. В случае стрихнина особенно пригодились палладий-катализируемые сочетания, открытые в 1960-70-е.

У меня со времен аспирантуры сохранился файлик “MyReadPapers”, куда я по возможности записывал свои мысли о прочитанных статьях. Сейчас поискал, оказалось, что я читал о 4 полных синтезах стрихнина в свое время (оригинальных статей Вудворда не читал), в том числе о самом коротком синтезе Криса Вандервала из Ирвайна: там, смотря как считать, то ли 9, то ли 6 стадий. Выход, правда, всего около 1%, но зато есть другие, более длинные синтезы, но где общий выход довели до 12-14%. Правда, тут тоже вопрос, на какие “коммерчески доступные соединения” его считать, сейчас с их доступностью явно лучше дела обстоят, чем во времена Вудворда.

В общем, синтезов стало так много, что они стали предметом шуток: в блоге предложен ноль-стадийный многограммовый синтез, без отходов и затрат времени студентов – купить этот чертов стрихнин у Сигмы-Олдрича и не мучаться.

С другими соединениями из “Classics” я уже не стал пускаться в столь подробные поиски. А вот стрихнин меня зацепил, и я пару недель грузил брата вычитанными историями о том, как его пытались использовать в качестве лекарства, спортивного допинга, но в конце концов признали, что человеческому организму от него один только вред. Даже в качестве книги для чтения в поездке в ЛА я выбрал детектив Агаты Кристи, где весьма хитрые физико-химические свойства солей стрихнина играют важную роль.


  • 1
Что, ностальгируем по делительной воронке? :)

Стрихнин используют в гомеопатии, однако.

Нет, делительная воронка мне только в кошмарах снится. Если и возвращаться в науку, то Вудвордом, а не его студентами.

Я решил г. не трогать, потому что тема такая, что начнется обсуждение о ней, а не о самом стрихнине.

А я наоборот - с самого начала тотальный синтез считал скучным фуфлом. :)
Когда у нас в альмаматере гостил Ховейда и давал курс лекций (лектор от бога, надо сказать), то когда он спросил на одной из лекций "что первое, что необходимо для тотального синтеза", я поднял руку и сказал "несколько бесплатных постдоков".

Сейчас я отношусь к полному синтезу как к спорту: футбол тоже фуфло, но люди его смотрят. Если бы я захотел вести популярный блог о серьезной химии, то total synthesis был бы хорошей темой.

И как Ховейда, оценил твою шутку? Я был однажды на его лекции, мне понравилось. Но тут та же идея: разбирать завершенный синтез, как все одно к другому присоединяется и изменяется, это интеллектуально интересно, а вот самому годами гонять в лабе одни и те же реакции я не хочу. И других заставлять этим заниматься тоже не хочу. Но раз уж люди занимаются, то я наблюдаю.

Ховейда заценил, смеялся, и на следующих лекциях, когда меня видел, припоминал

"смертельная доза для взрослого человека – около 50 мг" - довольно бессмысленная фраза, потому что обычно такие вещи репортятся все же в мг/кг ну и 50%, метаболизм у всех людей очень-очень разный и от веса это зависит очень-очень сильно.

Но сам факт, что ты можешь пойти читать Классикс, когда тебя никто не заставляет, и тебе интересно... это впечатляет конечно! В страшном сне не могу себе такое представить ;-) Мне кажется, что я так никогда и не прочитала ни одной статьи ЛОвермана, хотя в упомянутые тобой годы и вовсе с ним на совместных групп-митингах пересекалась раз в несколько недель. Он очень клевый чел и очень умный, но какая же вся эта органическая-синтетическая тема скуууучная :-(

Определять LD50 на людях считается неэтичным (а на мышках можно), поэтому данные о ядовитости стрихнина весьма разрозненные и противоречивые:

"The median lethal oral dose for man has been given as 1.5 to 2.0 mg/kg body weight. Other sources have stated that doses of 15 to 30 mg strychnine (about 0.22–0.42 mg/kg body weight) are generally lethal for man. However, deaths after ingestion of only 5 to 10 mg strychnine (about 0.07–0.14 mg/kg body weight) have been reported and one patient survived a dose of 3750 mg (about 53.57 mg/kg body weight). Children are more sensitive than adults."
(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/3527600418.mb5724e0019)

Ты мне напомнила историю, как американских школьников организованно отвезли в художественный музей, а потом спросили, что их там больше всего впечатлило. Они ответили, что другие посетители, которые не только добровольно туда пришли, но и заплатили за это деньги.

Согласно моему файлику я читал 4 статьи Овермана, включая это эссе. Тоже не очень много. Кстати, в Classics of Total Synthesis I его единственный разобранный синтез - это тоже стрихнин (тот самый в 1993 году). Надо было этот факт в посте упомянуть.

Какие умные школьники! Я так могу сказать про огромное множество вещей ;-) Я чаще не понимаю, зачем люди тратят деньги и время на что-то, чем понимаю.

Но вот я в себе в последнее время копаюсь и думаю вот это что все было и есть - это такое воспитание у нас советское/российское, что надо страдать и жрать кактус, потому что "это правильно/хорошо/полезно/модно/так все делают/так делают умные люди/так делали три века назад" или это какая-то глубокая личная психологическая травма, что вот надо блин страдать и делать то, что на самом деле нифига не хочется и не интересно, но "круто" и "так надо", и еще себя и окружающих убеждать "что да, это круто и интересно и так надо". То есть я много этого страдания вижу вокруг и кажется наконец-то от него постепенно отхожу, но блин откуда это взялось вообще!

Мне вроде ведь никакой даже религиозной мантры про "быть хорошей девочкой, а то джизус скажет айайай" никогда не навязывали, хотя "хорошей девочкой" наверное всех учат быть в любом случае.

Edited at 2019-06-09 04:19 am (UTC)

"Знали бы они, что через пару-тройку лет такие структуры будут щелкать как орехи методом рентгеноструктурного анализа."
Сомнительно: в начале 1950-х и неорганику не "щелкали"

Николау пишет: "In the early 1950s, two independent X-ray crystallographic investigations confirmed the gross structure of strychnine[3], and in 1956 X-ray crystallographic results revealed the absolute configuration [4]". Ссылка [3] на 5 статей 1948-1951 годов.

Начало 1950-х - самый расцвет метода. Дороти Ходжкин установила структуру пенициллина в 1949 году, витамина B12 в 1955. Об установлении структуры ДНК в 1953 году все знают.

"Начиналась “золотая эра органического синтеза”"...

И чем закончилась?

Тут любые рамки субъективны.
Недавно читал эссе Скотта Денмарка (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijch.201700085), где он началом ставит формальный синтез хинина Вудвордом и фон Дерингом в 1944 году и пишет: "For the next half century, often referred to as the “Golden Age of Natural Product Synthesis” (sometimes called the Woodwardian Era),[9] the challenges presented by the laboratory synthesis of larger and larger molecules of greater and greater complexity dominated and defined the field.". То есть 1944-1994.

Я соглашусь: для меня сигнал окончания "золотой эры" - появление первого тома Classics in Total Synthesis. Заканчивают они на синтезе Brevetoxin B в 1995 году.

Но оптимисты типа Фила Барана (https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.8b02266) скажут, что золотая эра все еще продолжается.

Да, субъективностью можно затуманить многое. Но если из громких фраз именитостей убрать щеконадувательство, то сухой остаток оказывается весьма скромным. «Золотая эра» показала, что направленный синтез мало-мальски сложных органических веществ пока трудновыполним и, как правило, малоэффективен. Нынешнее общество потребления пока от этого не сильно страдает, но беспомощность органического синтеза как орудия познания живой природы удручает. Возможно, положение изменится в будущем и «Вудвордианская эра» будет рассматриваться как эра мытарств первопроходцев.

Я сейчас отношусь к полному синтезу в первую очередь как к искусству и спорту. Параллели тут можно проводить с шахматами или пилотируемой космонавтикой, у которых тоже в те годы были свои "золотые эры". Пользу от них тоже ставят под сомнение. Но что-то есть в этих видах деятельности, что так привлекает других умных людей.

А какое у стрихнина практическое применение, кроме отравления дядюшек за наследство?

Стрихнин использовался, чтобы травить грызунов и койотов, но Wikipedia пишет, что с 1990-х он был повсеместно замещен более эффективными и безопасными крысиными ядами, а в некоторых странах вообще запрещен.

В органической химии стрихнин интересен как относительно дешевое природное соединение, которое обладает основными свойствами, поэтому может использоваться для разделения кислот, которые с ним соли образуют, на левые и правые изомеры (не знаю, насколько это понятно, но в лаборатории в Питтсбурге я банку со стрихнином видел, хотя никогда сам его не использовал). Но есть другое похожее на него природное соединение - бруцин, которое тоже дешевое, но на порядок менее ядовитое.

А, тогда понятно! А то меня весь пост мучал вопрос, зачем же его синтезируют.

Его намного дешевле выделять из природного сырья, чем синтезировать. Полный синтез в данном случае - демонстрация достижений академической органической химии. Есть другие природные соединения, для которых синтез помогает установить структуру или получить достаточное количество для клинических испытаний.

  • 1