Про McCarter Theatre и мое перемещение по нему от лекции к лекции я уже рассказал, так что описывая последние два дня конференции, могу переходить непосредственно к докладам. Деннис Догерти (Dennis Dougherty) назвал свою презентацию “Chemistry on the Brain: Understanding the Nicotine Receptor”.
Признаюсь, что единственный факт, который я знал о нем до этого было то, что он соавтор популярного современного учебника по физической органической химии с Эриком Энслином (Университет Техаса в Остине). Я купил эту книгу на первом году аспирантуры для класса и даже прочитал страниц сто. Написано весьма прилично, однако, ныне я почти все читаю с экрана компьютера и до бумажных книг руки не доходят.
Оказалось, что профессор Догерти по образованию действительно классический ФОХовец: PhD получил здесь в Принстоне в 1978 году с Куртом Мислоу, а затем был постдоком в Йеле с Джеромом Берсоном. И именно эта, казалось бы чисто академическая подготовка позволила ему по-новому подойти к одной биологической проблеме, а именно к строению и функционированию рецептора никотина. То есть, конечно, в человеческом организме это прежде всего подвид ацетилхолинового рецептора, так как сам по себе никотин человек не вырабатывает. Почему никотин связывается заместо ацетилхолина к мозгу, но, например, не в мышцах – это принципиальный вопрос, которым биохимики занимаются уже сорок лет. Общее понимание, что для связывания важны как и положительно заряженная аммониевая часть, так и акцептор водородной связи (карбонильный кислород в ацетилхолине и пиридиниевый азот в никотине), сложилось давно. Но именно Догерти установил, с какими аминокислотными остатками рецептора, а, главное, как связываются эти лиганды.
Но не только общечеловеческая важность и доступность темы привлекли меня в этой лекции. Я бы, если честно, не понял многих деталей, если бы во время подготовки к конференции не прочитал статью Догерти в PNAS'е, написанную по случаю избрания его в Национальную академию наук. Нет, помимо самой науки, Деннис Догерти продемонстрировал блестящие качества рассказчика. Он сразу вышел на середину сцены и произнес: “If you look at three greatest scientific challenges, brain is one of them. I don’t know what two other are.” Внимание зала было моментально приковано, и профессор в свою очередь все время смотрел в сторону своих слушателей, а не на экран компьютера или проектора. За день до этого мы уже послушали два химикобиологических доклада, которые меня не впечатлили. На этот раз тоже, казалось бы, химии никакой не было. Были нейроны и их синапсы, яйцо лягушки, электрофизиологические измерения, сборка пентамерных рецепторов и мутагенез с введением неприродных аминокислот, но насколько интереснее это было преподнесено.
Да, немало нового пришлось выучить химику-органику Догерти на пути к своим открытиям, и немало нового вынес я из его лекции. В моем блокноте написано: “Biology that I like”. И я в очередной раз задумался о важности радикальной смены научного пути. Передо мной живой пример, как можно вплоть до конца постдокства изучать перегруппировки экзотических карбокатионов, а потом заняться работой, на которую будет давать деньги Калифорнийское агентство по борьбе с табакокурением.
Вопросов к докладчику было больше, чем на предыдущих выступлениях. Не я один встретил рассказ Догерти с энтузиазмом. Но вот что-то не прозвучало ничего достойного записи.
Затем мы отправились на перерыв, не зная еще, что нас ожидает самый скучный доклад на конференции, который сделал Энтони Вуд (Antony Wood), старший вице-президент фирмы «Пфайзер».
Перешли к другому менеджеру – Джозефу Армстронгу (Joseph Armstrong) из «Мерка», и уровень повествования чудесным образом изменился.
Первым прорывом была оптимизация условий асимметрического гидрирования енамина по Нойори с родиевым катализатором и хитрым хиральным дифосфиновым лигандом. Но родий дорог, и его надо убирать из продукта. Для этой цели подошел специальный сорт активированного угля. Но ee самой реакции был 95%. Неплохо, но недостаточно. Приходилось производить несколько перекристаллизаций, чтобы достичь искомые 99.9%.
И тут пришла следующая идея: ввести амин ферментативным путем. Но в природе не существует фермента для трансаминирования подобного соединения. Была найдена фирма, которая согласилась создать такой катализатор путем направленной эволюции существующих ферментов. Поначалу дела шли совсем медленно, и проект собирались закрывать, когда представитель той фирмы заявил, что пока лучший результат 0.5% необходимой конверсии. Армстронг поставил под сомнение, что таким путем вообще можно достичь чего-то промышленно ценного, но представитель уверял, что 0.5% – это уже большой прогресс, а остальное – дело техники. Армстронг поверил и дал им еще один шанс (ну, и денег, конечно же). Очень скоро выход вырос до 35%. И в этот момент Армстронг сказал: “We believe in evolution now”. Действительно, через несколько месяцев, после 11 поколений ферментов, реакция с 4 экв. изопропиламина производила 40 г продукта на литр реакционной смеси с выходом 95% и ee = 100%. Уменьшение отходов по сравнению с каталитическим гидрированием составило 60%, и не нужно было использовать соединения тяжелых металлов. Правда, их долго мурыжило FDA, требуя, чтобы они всеми возможными тестами доказали, что в произведенном лекарстве нет остатков фермента. Но история в результате получилась со счастливым концом.
На вопрос, какую роль сыграла удача, Армстронг ответил, что каждый руководитель должен “surround himself with smart people, but personally, I’d rather be lucky than smart”. Я, пожалуй, тоже больше ценю удачливых недоучек, чем безуспешных умников.
И, наконец, вечером выступил Хисаши Ямамото (Hisashi Yamamoto), японский химик, с 2002 года работающий в Чикаго.
Итог среды: один скучный, один средний и два интересных доклада. Оставалось всего только две лекции утром в четверг, о которых я расскажу, после того, как традиционно опишу, чем я занимался в среду днем.