andresol (andresol) wrote,
andresol
andresol

Categories:

Синтетическая цель – Абибалзамин Б

Вторая часть встречи группы в среду была посвящена распутыванию очередной синтетической загадки. О том, как проходят Synthetic target встречи, я уже рассказывал на примере акремостриктина. Две недели назад постдок Бен прислал нам задание: предложить метод синтеза тетратерпеноида абибалзамина Б, недавно описанного в Org. Lett. Дополнительным условием было не использовать реакцию Дильса–Альдера для сборки шестичленных колец.

Статья крайне типична: из смолы квебекской елки хроматографией выделили новые вещества, сняли ЯМР, получили рентген, предложили биосинтез и померили цитотоксичность против трех линий раковых клеток. Приведенный ниже вводный слайд, отражает все, что образованному химику нужно знать об абибалзаминах.

Мне молекула интересной не показалась. Во-первых, не такая уж она и новая. Ретро-Дильс–Альдер разделяет ее на известную (выделенную еще советскими химиками) абиезоновую кислоту и β-мирцен. Никаких полных синтезов абиезоновой кислоты или похожих тритерпеноидов я не нашел, подтвердив, что синтезировать их сложно и неинтересно. Во-вторых, снова никаких азотов, никаких необычных структурных фрагментов: только [4.4]-спироциклическая система и несколько четвертичных асимметричных центров. И я решил не тратить на эту загадку много времени, понадеявшись на товарищей по группе.

Большинство хартвиговцев взялось за synthetic target с энтузиазмом. Могло сложиться впечатление, что они хотят синтезировать абибалзамин по-настоящему или что за лучшую стратегию обещан приз. Каждый потратил не менее десяти часов, если считать все заседания, поиски, подготовку слайдов. А мой сосед Тайлер, наверно, часов двадцать, так как он собрал структурную модель и все крутил ее, выясняя, получится ли нужная стереохимия.

Первый раз наша подгруппа собралась в пятницу, чтобы обсудить общую стратегию. Всем четырем группам показалось очевидным разрубить молекулу по ациклической перемычке на простую правую и сложную левую части. Их потом соединяли: кто Виттигом, кто присоединением Гриньяра, а мы альдольной конденсацией. С правой частью мы решили не заморачиваться и собрали ее «запрещенным» Дильсом–Альдером. Когда я напомнил об условии Бена, то нарвался на встречный вопрос, знаю ли я альтернативный путь в 2–3 стадии. Я ответил, что знаю в 9 стадий, и был послан. У других групп еще был вариант с метатезисом, стадий этак в десять.

Насчет левой части я ничего конкретного предложить не мог. В студенческие годы я занимался синтезом стероидов и тритерпеноидов, но помнил разве что нумерацию углеродного скелета. В итоге Кристо, считающийся у нас за главного, решил, что начинать надо из какого-нибудь доступного стероида, у которого уже будет на месте большинство центров. Проблема была в том, что никто такого стероида не знал. «Сыскать до понедельника», – приказал Кристо, и на этом мы в пятницу разошлись.

Идея была ненадежной, так как у большинства стероидов конфигурация центра C-9 противоположна, есть метильная группа при C-13 и нет заместителей в кольце B. Это не говоря о том, что надо будет превратить кольца C и D в спироциклическую систему и разорвать кольцо A (последнее, кстати, проще всего, я в СПбГУ похожее превращение делал с тритерпеноидом бетулином).

Не знаю, много ли времени потратили на поиски мои товарищи, а я вернулся к проблеме за двадцать минут до встречи. Зашел в Reaxys, поискал подходящие структуры, нашел статью 1974 года, в которой был описан очень интересный 7,13-диен. Сложно было понять, насколько доступен исходный стероид, но диена авторы приготовили больше 100 граммов.

Группа собралась вновь. Подходящего стероида никто не нашел. Ханна, несмотря на решимость Кристо начинать с чего-то сложного, предложила разумный, но очень длинный путь из простых исходников. Тут и настало время рассеять всеобщую задумчивость моей находкой. Спустя полтора часа сырая идея с 7,13-диеном была разработана в нечто удобоваримое. Плясать решили от кортизона (важное противовоспалительное лекарство, а потому доступное): $30/грамм – это, возможно, дешевле, чем относительно простые начальные структуры наших конкурентов.

Утвердив стратегию, назначили ответственных за тактику на отдельных участках. Я быстрее всех закричал, что тактика – дело не мое, но я готов сделать общие вводные слайды. Оставалось решить, кто будет докладывать наш чудесный синтез. Дураков-добровольцев не отыскалось, потому тянули жребий: скомканные бумажки, на одной из них точка. Черная метка выпала Шаожонгу. Но потом он как-то ухитрился спихнуть ношу на товарища, и доклад готовил и представлял постдок Веньонг.

Наша группа была единственной, кто не стал собирать стероидный скелет с нуля. Метод проверен годами. Даже Фил Бэран в синтезе кортистатина начинал из преднизона (хотя синтез придумал и выполнил не Бэран, а его студенты). Ключевым моментом оказалось образование спироцикла. У нас он получался в результате пинаколиновой перегруппировки. Во второй группе, от которой выступал Рамеш, спироцикл замыкался внутримолекулярным Хеком. Тайлер предложил какую-то запутанную многостадийную перегруппировку, которая начиналась с реакции силилирования метильной группы, недавно опубликованной нашей группой в Nature. Наконец, иллинойская группа (их всего три человека осталось) изобрела нечто алкен-алкиновое, катализируемое палладием, вроде бы по работам Троста.

В итоге все вышло не так печально, как я предполагал. Все синтезы получились разными. Неизбежными оказались долгие манипуляции с защитными группами. Каждый проект изобиловал дерзкими, но необходимыми шагами, успех которых был более, чем сомнителен. На этот раз даже не голосовали за лучший синтез. Доложились и разбежались. Что ж, придется в следующий раз мне брать дело в свои руки и находить для задания небольшую, но заковыристую молекулу. Если у кого-то появятся идеи, то делитесь в комментариях.
Tags: chemistry, postdoc, synthesis
Subscribe

  • Сколько раз мое имя упоминается в Wikipedia

    Разговорились мы с братом на тему, знаю ли я кого-то, кто сделал научное открытие в аспирантуре или на постдоке. Не на уровне цитирований и громких…

  • Заплатили за рент 200k

    Один из кандидатов в президенты предложил ограничить рент 30% от дохода. Но шансов победить у него нет, так что можете не мечтать, как снимете…

  • Контрольные по ФОХ

    Nature/Nurture, курица или яйцо – задумался я на днях о похожей проблеме: это потому, что я много решал задач и хорошо выступал на олимпиадах, я…

  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 14 comments

  • Сколько раз мое имя упоминается в Wikipedia

    Разговорились мы с братом на тему, знаю ли я кого-то, кто сделал научное открытие в аспирантуре или на постдоке. Не на уровне цитирований и громких…

  • Заплатили за рент 200k

    Один из кандидатов в президенты предложил ограничить рент 30% от дохода. Но шансов победить у него нет, так что можете не мечтать, как снимете…

  • Контрольные по ФОХ

    Nature/Nurture, курица или яйцо – задумался я на днях о похожей проблеме: это потому, что я много решал задач и хорошо выступал на олимпиадах, я…